En 1.936 recién muerto Juan Vicente Gómez, la Asamblea Legislativa de Nueva Esparta lo elige como senador por ese estado al Congreso Nacional, constituyéndose en la primera voz de los sectores democráticos ante un poder legislativo que seguía siendo refugio de los sectores que habían secundado la larga tiranía de Castro y Gómez. El maestro Prieto promueve en el Senado debates e iniciativas renovadoras y libertarias, como la Ley de Educación que incorpora por vez primera el aun debatido tema del “Estado docente”.

Adherido a los movimientos que promueve a su regreso a Venezuela Rómulo Betancourt, con quien forjó una estrecha e incondicional amistad, que lo llevaría a participar de iniciativas políticas como ORVE, el PDN, y finalmente Acción Democrática cuyas tesis sobre el tema educativo redacta, y en cuya organización a lo largo y ancho de la geografía será compañero indispensable del fundador. La fealdad física del insigne maestro fue siempre motivo de atención y de bromas entre compañeros y adversarios. El poeta Andrés Eloy Blanco, su estrecho amigo y compañero llego a afirmar: “Los hombres son feos, pero es que Prieto abusa”.

Llegada al poder Acción Democrática, tras el golpe de Estado del 18 de octubre de 1.945, corresponderá a Prieto ser miembro de la Junta de Gobierno, ministro de Educación y secretario del Ejecutivo colegiado, y luego derrocado el 24 de noviembre de 1.948 el gobierno de don Rómulo Gallegos, tocará a Prieto un largo exilio de 10 años, los cuales aprovecha para bajo el patrocinio de la UNESCO, la ONU, y la OEA, encabezar misiones educativas que promueven la formación de maestros y pedagogos, y la renovación de planes de estudio en distintos países centroamericanos. 

Derrocada la dictadura perezjimenista, Prieto vuelve de nuevo a ser figura señera de la política venezolana, actuando como senador y jefe político de AD, sin embargo sus posiciones anticlericales parecen crear las primeras fisuras con un Betancourt pragmático y realista, que poniendo a un lado su ateismo marxista y el radicalismo del trienio 1.945-1948, decide acercarse y hacer carantoñas a la Iglesia Católica reconociendo su peso de opinión dentro de la colectividad venezolana.

El ateismo de Prieto, era sui generis, por cuanto a diferencia de Betancourt, nunca había tenido veleidades marxistas, sus divergencias con las ideas religiosas, eran de corte agnósticas y volterianas, pero no estaba dispuesto a negociarlas, ni dejarlas a un lado. Famosas son sus diferencias con Betancourt, cuando éste pretendió alterando el protocolo oficial, sentar en la silla que correspondía al presidente del Congreso –cargo que desempeñaba Prieto– al primer cardenal venezolano su eminencia José Humberto Quintero. Prieto, respondió en defensa de los fueros del poder legislativo dejando de asistir a los actos oficiales.

Betancourt, trató infructuosamente de convencer a Prieto de la inconveniencia de sus posiciones, frente a los alegatos del presidente, que trataba de persuadirlo de hacer la concesión al joven príncipe de la iglesia venezolana, éste con la confianza que entonces los unía le espetó: ¡Rómulo, tú sabes muy bien que Luis Beltrán Prieto, se puede sentar en el suelo, pero el Presidente del Congreso tiene que sentarse donde le corresponde!

El ateísmo y anticlerismo de Prieto será uno de los argumentos utilizados por Betancourt para oponerse a su candidatura, lo que dividiría a AD y acabaría con una amistad íntima de más de 30 años. El maestro sería un fenómeno político que se fue debilitando hasta quedar en el cuarto lugar en las elecciones de 1.968 que le costaría la pérdida del poder a su antiguo partido, y cuyo corolario lo proclamaría el propio Rómulo al sentenciar que era preferible “perder el poder, y no el partido”.

La obra pedagógica, histórica y literaria de Prieto seria prolífica, con incontables trabajos sobre filosofía, pedagogía, sociología, ensayo y poesía, y su conversación amena y grata cargada de su natural gracejo margariteño lo convertía en un contertulio inigualable. Entre las anécdotas acumuladas en su larga existencia, destacaban las relativas a su intransigente ateismo, y contaban que el maestro Prieto solo tuvo una debilidad, cuando viajando en avión a su isla natal, una fuerte tormenta eléctrica sacudió la nave por prolongados minutos, causando pánico entre los pasajeros y en medio de la turbación se comenzaron a oír los gritos del reconocido educador invocando la protección de Dios y de la Virgen del Valle, patrona margariteña. Al superarse la situación y descender del avión, los impactados pasajeros le solicitaron a Prieto explicaciones sobre sus súplicas religiosas, y éste superando el susto y echando mano a su reconocido sentido del humor les dijo ¡Es que yo soy ateo pero en tierra!.